Le Recenti Epidemie Del Virus Dell'influenza Aviaria A (H5N1), La Sua Distribuzione Geografica In Espansione E La Sua Capacità Di Trasferirsi All'uomo E Causare Gravi Infezioni Hanno Sollevato Serie Preoccupazioni Circa Le Misure Disponibili Per Controllare Una Pandemia Aviaria O Umana Di Influenza A.

Le Recenti Epidemie Del Virus Dell'influenza Aviaria A (H5N1), La Sua Distribuzione Geografica In Espansione E La Sua Capacità Di Trasferirsi All'uomo E Causare Gravi Infezioni Hanno Sollevato Serie Preoccupazioni Circa Le Misure Disponibili Per Controllare Una Pandemia Aviaria O Umana Di Influenza A.

In previsione di tale pandemia, sono state proposte diverse strategie preventive e terapeutiche, tra cui lo stoccaggio di farmaci antivirali, in particolare gli inibitori della neuraminidasi oseltamivir (Tamiflu; Roche) e zanamivir (Relenza; GlaxoSmithKline). Questo articolo esamina gli agenti che hanno dimostrato di avere attività contro i virus dell'influenza A e discute il loro potenziale terapeutico e descrive anche le strategie emergenti per prendere di mira questi virus.

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Principale
Di fronte alla minaccia persistente delle infezioni da influenza umana A (H3N2, H1N1) e B, i focolai di influenza aviaria (H5N1) nel sud-est asiatico e il potenziale di una nuova variante umana o aviaria di influenza A per scatenare una pandemia, ci è molto preoccupato per la carenza sia del numero che della fornitura di efficaci agenti anti-virus dell'influenza1,2,3,4. Esistono, in linea di principio, due meccanismi attraverso i quali potrebbe originarsi l'influenza pandemica: primo, per trasmissione diretta (forse di un virus mutato) dall'animale (uccello) all'uomo, plaquenil 200mg ordine come accadde nel 1918 con l'"influenza spagnola" (H1N1)5; o in secondo luogo, attraverso il riassortimento di un virus dell'influenza aviaria con un virus dell'influenza umana, come avvenuto nel 1957 con l'"influenza asiatica" (H2N2) e, ancora, nel 1968 con l'"influenza di Hong Kong" (H3N2)6,7 (Fig. 1).

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Figura 1
due meccanismi con cui ha origine l'influenza pandemica.
Nel 1918, il virus H1N1 dell'"influenza spagnola", strettamente imparentato con un virus aviario, si adattò per replicarsi efficientemente nell'uomo. Nel 1957 e nel 1968, eventi di riassortimento portarono rispettivamente al virus H2N2 dell'"influenza asiatica" e al virus H3N2 dell'"influenza di Hong Kong". Il virus H2N2 dell'"influenza asiatica" ha acquisito tre segmenti genetici da una specie aviaria (un gene dell'emoagglutinina (H), una neuraminidasi (N) e una polimerasi (PB1)). Il virus H3N2 dell'influenza di Hong Kong ha acquisito due segmenti genetici da una specie aviaria (H e PB1). Futuri ceppi pandemici potrebbero insorgere attraverso entrambi i meccanismi. Figura adattata, con permesso, da Ref. 7 © (2005) Società medica del Massachusetts.

Si può solo ipotizzare se una nuova pandemia influenzale possa insorgere attraverso la "deriva" antigenica da un virus dell'influenza aviaria o lo "spostamento" antigenico attraverso la ricombinazione di un virus dell'influenza aviaria e umana. Tuttavia, sebbene questa domanda sia di importanza cruciale per il futuro sviluppo del vaccino, ha molto meno attinenza con la progettazione di farmaci antivirali, poiché gli obiettivi dei farmaci antivirali mostrati in Fig. 2, e altri che saranno discussi qui, dovrebbero essere rilevanti per tutte le varianti del virus dell'influenza A8. In questo articolo, mi concentro sugli agenti che hanno dimostrato di avere attività contro i virus dell'influenza A e considero il loro potenziale terapeutico.

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figura 2
Inibizione del ciclo di replicazione del virus dell'influenza da parte di agenti antivirali.
Dopo essersi legati ai recettori dell'acido sialico, i virioni dell'influenza vengono interiorizzati dall'endocitosi mediata dal recettore. Il basso pH nell'endosoma innesca la fusione delle membrane virali ed endosomiali e l'afflusso di ioni H+ attraverso il canale M2 rilascia i geni dell'RNA virale nel citoplasma. I derivati dell'adamantan(ammina)e bloccano questa fase di rimozione del rivestimento. La replicazione e la trascrizione dell'RNA si verificano nel nucleo. Questo processo può essere bloccato dagli inibitori dell'inosina 5′-monofosfato (IMP) deidrogenasi (un enzima cellulare) o dall'RNA polimerasi virale. La stabilità dell'mRNA virale e la sua traduzione in proteina virale potrebbero essere impedite da piccoli RNA interferenti (siRNA). Il confezionamento e la gemmazione dei virioni si verificano sulla membrana citoplasmatica. Gli inibitori della neuraminidasi (N) bloccano il rilascio dei virioni neoformati dalle cellule infette. Figura adattata con il permesso di Ref. 8 © (2004) Macmillan Magazines Ltd. H, emoagglutinina.

Adamantan(amin)e derivati

Il primo composto sintetico che ha dimostrato di inibire la replicazione del virus dell'influenza è stata l'amantadina9. Come indicato in Fig. 2, l'amantadina blocca la migrazione degli ioni H+ all'interno delle particelle virali (virioni) all'interno degli endosomi, un processo necessario affinché avvenga la rimozione del rivestimento. Gli ioni H+ vengono importati attraverso i canali M2 (matrice 2)10; il dominio transmembrana della proteina M2, con i residui amminoacidici rivolti verso il poro conduttore di ioni, è mostrato in Fig. 3a (Rif. 11). È stato postulato che l'amantadina blocchi il canale interno all'interno del fascio di eliche tetrameriche M212.